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    中美藥典細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法指導(dǎo)原則異同

    日期:2023-11-21 | 中海生物行業(yè)綜合 | 瀏覽:1989 次

    《中華人民共和國(guó)藥典》(2020 年版)(簡(jiǎn)稱(chēng)“《中國(guó)藥典》”)收載了9251 細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則。同年,《美國(guó)藥典》(47 版)(簡(jiǎn)稱(chēng)“《美國(guó)藥典》”)也收載了1085 細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則。表明細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法在世界范圍內(nèi)經(jīng)過(guò)多年發(fā)展,為了應(yīng)對(duì)新的情況,均需要進(jìn)行新的官方解讀和指導(dǎo)。中、美兩國(guó)藥典中的內(nèi)毒素檢查法指導(dǎo)原則具有多項(xiàng)不同,本文參考《美國(guó)藥典》1085 細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則和《中國(guó)藥典》9251 細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則,對(duì)中美內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理、質(zhì)量管理的異同,指導(dǎo)原則中易誤讀的要點(diǎn)解讀等相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行概括,為內(nèi)毒素檢測(cè)從業(yè)者提供參考。

    標(biāo)題內(nèi)容

    《美國(guó)藥典》主要內(nèi)容

    《中國(guó)藥典》主要內(nèi)容

    簡(jiǎn)介

    背景介紹

    簡(jiǎn)介

    背景知識(shí):熱原與內(nèi)毒素

    1)“細(xì)菌內(nèi)毒素”或“內(nèi)毒素”是指革蘭陰性細(xì)菌(GNB )外細(xì)胞膜的復(fù)雜成分,是具有生物活性的脂多糖(lipopolysaccharide,  LPS),包括各種蛋白質(zhì)、磷脂和脂蛋白。

    2)內(nèi)毒素可能會(huì)在GNB 死亡后在細(xì)胞壁片段中保持活性,因此供試品可能是無(wú)菌的,但仍可能檢測(cè)出內(nèi)毒素。

    3)RSE:參考標(biāo)準(zhǔn)品(Endotoxin  Reference Standard, 中國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品);CSE:對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)毒素(Control standard Endotoxin, 中國(guó)稱(chēng)為工作標(biāo)準(zhǔn)品);通過(guò)Westphal 熱酚法從GNB 細(xì)胞膜中提取出來(lái);

    4)需要驗(yàn)證相關(guān)內(nèi)容:測(cè)定限值;最大有效稀釋倍數(shù)(MVD。)

    無(wú)

    預(yù)備性試驗(yàn)

    1)工作標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定:使用RSE對(duì)CSE的校準(zhǔn)、使用凝膠法確定CSE效價(jià)、使用定量的動(dòng)態(tài)法和終點(diǎn)法確定CSE效價(jià)、液體CSE的活性測(cè)定;

    2)質(zhì)量管理:試驗(yàn)人員資質(zhì)、設(shè)備和儀器的校準(zhǔn)與檢定、實(shí)驗(yàn)室環(huán)境條件

    1)無(wú)(我國(guó)RSE和CSE由國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)依法設(shè)立的藥品驗(yàn)機(jī)構(gòu)生產(chǎn)并組織協(xié)作標(biāo)定賦值;美國(guó)RSE由FDA生產(chǎn)并組織協(xié)作標(biāo)定給賦值,CSE由鱟試劑生產(chǎn)廠家生產(chǎn)并根據(jù)RSE標(biāo)定CSE。)

    方法適用性

    限度的計(jì)算:注射用藥品、眼部用產(chǎn)品、復(fù)合無(wú)菌制劑、活性底物和賦形劑、藥械組合產(chǎn)品以及醫(yī)療器械等

    只對(duì)注射用藥品的限值確定做了相關(guān)要求,但對(duì)于多種規(guī)格的注射劑以及原料藥制定內(nèi)毒素限值的制定方面給予了明確指導(dǎo)。(對(duì)應(yīng)1.細(xì)菌內(nèi)毒素限值的確定)

    MVD:當(dāng)產(chǎn)品在MVD 顯示陽(yáng)性時(shí),表明其不符合內(nèi)毒素限量要求,在這種情況下,可以使用超過(guò)MVD 的稀釋倍數(shù)來(lái)進(jìn)行檢驗(yàn)。并建議實(shí)驗(yàn)室可通過(guò)稀釋至陰性(凝膠法)或到達(dá)標(biāo)準(zhǔn)曲線上的有效讀數(shù)(定量法)的方式來(lái)確定產(chǎn)品中細(xì)菌內(nèi)毒素的總含量。

    在凝膠法檢驗(yàn)時(shí),如果計(jì)算出的MVD值不是整數(shù),可以使用小于MVD的整數(shù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。當(dāng)出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果時(shí),為判斷產(chǎn)品是否合格,需采用計(jì)算的MVD重新測(cè)試。(對(duì)應(yīng)5.其他(MVD 部分))

    干擾的排除:比較詳細(xì)地介紹了一些常見(jiàn)的干擾因素產(chǎn)生的原因和排除的方法。

    重點(diǎn)介紹了目前細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)的一些難題,如微球脂質(zhì)體等采用包合技術(shù)制備的特殊樣品,以及難溶性的注射用原料藥和輔料,應(yīng)采取特殊的前處理將微球和脂質(zhì)體以及難溶性樣品被包裹的內(nèi)毒素釋放出來(lái),再進(jìn)行檢測(cè),并且針對(duì)不同類(lèi)型的樣品給予了不同的建議(對(duì)應(yīng)3.供試品的前處理方法)

    日常檢測(cè)

    采樣:對(duì)取樣所有材料(勺子,移液管,瓶)的質(zhì)地要求,采用必須采取的預(yù)防措施,生產(chǎn)中循環(huán)水系統(tǒng)中如何取樣,粉狀和顆粒狀固體尤其是對(duì)于高黏度材料如何取樣和應(yīng)注意的問(wèn)題等。

    無(wú)

    合并:允許合并檢測(cè)

    無(wú)

    OOS和重新試驗(yàn):系統(tǒng)適應(yīng)性參數(shù)未按預(yù)期發(fā)揮作用的試驗(yàn)被稱(chēng)為無(wú)效試驗(yàn),真正的OOS結(jié)果僅在執(zhí)行了有效的測(cè)定并產(chǎn)生超出規(guī)格的結(jié)果時(shí)存在。對(duì)OOS 調(diào)查的內(nèi)容進(jìn)行了描述。

    無(wú)

    標(biāo)準(zhǔn)曲線控制:對(duì)光度測(cè)定法中的線性要求是| r |≥0.980。并要求用三個(gè)有效數(shù)字表示,最后一個(gè)“0”很重要;在一個(gè)控制良好的實(shí)驗(yàn)室中,相關(guān)系數(shù)通常大于0.980。所有標(biāo)準(zhǔn)曲線都有一個(gè)對(duì)應(yīng)的線性方程y = mx+b,其中m是標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸線的斜率,b是y軸截距。

    無(wú)操作細(xì)節(jié),但是要求方面與《美國(guó)藥典》一致。

    替代方法

    法定方法:凝膠限度法、凝膠半定量法、動(dòng)態(tài)顯色法、終點(diǎn)顯色法、動(dòng)態(tài)濁度法、終點(diǎn)濁度法;

    替代方法的要求:必須充分驗(yàn)證用于檢測(cè)細(xì)菌內(nèi)毒素的替代方法,以確保使用的替代方法等同于或優(yōu)于現(xiàn)有的內(nèi)毒素檢查法,并最終由相應(yīng)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn);

    與《美國(guó)藥典》一致(對(duì)應(yīng)2.方法的選擇及5.其他(替代方法部分))

    詞匯表和參考文獻(xiàn)

    詞匯表和參考文獻(xiàn)

    無(wú)

    產(chǎn)品內(nèi)毒素檢查法的建立

    無(wú)

    《中國(guó)藥典》規(guī)定為了驗(yàn)證樣品和不同廠家鱟試劑反應(yīng)的一致性:應(yīng)使用兩個(gè)生產(chǎn)廠家的鱟試劑對(duì)至少3 批樣品進(jìn)行干擾試驗(yàn)。并且明確建議了不宜建立細(xì)菌內(nèi)毒素檢查項(xiàng)的情況:無(wú)法排除供試品對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素檢查的干擾作用或只能使用最高靈敏度鱟試劑(凝膠法0.03 EU·mL-1,光度法0.001  EU·mL-1)。(對(duì)應(yīng)4.產(chǎn)品內(nèi)毒素檢查法的建立)

    總結(jié)

    《美國(guó)藥典》在生產(chǎn)過(guò)程中、實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)、質(zhì)量管理給予了較多指導(dǎo)

    《中國(guó)藥典》在方法的選擇、供試品的前處理方法、產(chǎn)品細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法建立給予了較多指導(dǎo)

    參考文獻(xiàn):

    [1]裴宇盛,陳晨,蔡彤,趙小燕,高華.中、美藥典細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則的比較和解讀[J/OL].中國(guó)藥物警戒:1-8[2022-11-03].DOI:10.19803/j.1672-8629.20211190.

    [2] Chinese Pharmacopoeia Commission.Pharmacopoeia of the People’s Republic of China Vol IV(中華人民共和國(guó)藥典,四部)[S]. Beijing: China Medical Science Press, 2020: 19.

    [3]The United States Pharmacopeial Convention. U.S.Pharmacopeia 43/ National Formulary 38[M]. Baltimore: United Book Press, 2020.


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